A Estimulação Mecânica Acelera a Proliferação de Fibroblastos e a Maturação de Substitutos de Pele Humana

A engenharia de tecidos tem alcançado progressos significativos no desenvolvimento de substitutos de pele para tratar lesões graves, como queimaduras e defeitos de pele de espessura total. Recentemente, novos avanços têm mostrado que a estimulação mecânica cíclica pode acelerar a proliferação de fibroblastos e a maturação de substitutos de pele humana. Este artigo revisa um estudo que utilizou um biorreator dinâmico para aplicar tensão mecânica cíclica em hidrogéis de colágeno, promovendo a proliferação de fibroblastos e acelerando a produção de pele bioengenheirada.

Introdução: A Necessidade de Substitutos de Pele Rápidos e Eficientes

A pele, o maior órgão do corpo humano, desempenha funções vitais, como proteger contra danos físicos, infecções e perda de fluidos. No entanto, em casos de feridas extensas, como queimaduras graves, a regeneração rápida da pele é crucial, mas muitas vezes insuficiente. Para enfrentar esse desafio, substitutos de pele produzidos por engenharia de tecidos surgiram como uma alternativa promissora aos enxertos tradicionais de pele autóloga, que são limitados em disponibilidade e podem causar cicatrizes e outras complicações.

Apesar dos avanços no desenvolvimento de substitutos de pele, a produção desses tecidos bioengenheirados ainda exige semanas de cultivo em laboratório, o que pode ser um entrave significativo para pacientes em situações emergenciais. Nesse contexto, reduzir o tempo de produção de substitutos de pele sem comprometer a qualidade do tecido é uma prioridade.

Estimulação Mecânica e Cultura Dinâmica de Substitutos de Pele

O estudo em questão desenvolveu um biorreator dinâmico que aplica tensão cíclica equibiaxial e uniaxial em hidrogéis de colágeno contendo fibroblastos. A estimulação mecânica, por meio de tensão controlada, acelera a maturação dos tecidos e aumenta a rigidez do hidrogel de colágeno. Observou-se que, em apenas três dias de carga cíclica, houve um aumento de três vezes na rigidez do material, promovendo uma proliferação de fibroblastos 75% maior do que nas culturas estáticas.

Essa proliferação acelerada de fibroblastos não apenas aumentou a quantidade de células, mas também promoveu a expressão de proteínas da matriz extracelular (MEC), essenciais para a reconstrução dérmica e para a proliferação de queratinócitos, as células responsáveis pela regeneração da epiderme. Como resultado, o tempo necessário para a maturação precoce dos substitutos de pele foi reduzido em uma semana, o que representa um avanço significativo na redução do tempo total de produção desses enxertos.

Impacto na Proliferação de Fibroblastos e na Maturação de Tecido

A aplicação de estímulos mecânicos controlados mostrou-se altamente eficaz em estimular a proliferação de fibroblastos, uma resposta celular crucial para a maturação dos substitutos de pele. A deformação cíclica foi identificada como o principal fator biofísico responsável pela rápida entrada dos fibroblastos no ciclo celular, enquanto o enrijecimento do hidrogel de colágeno desempenhou um papel secundário.

Além disso, a cultura dinâmica não induziu a diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos, o que é importante, pois os miofibroblastos estão associados à formação de cicatrizes e contração do tecido, complicações que devem ser evitadas em enxertos de pele.

Considerações Sobre a Engenharia de Tecidos e a Biomecânica da Pele

Este estudo revela a importância de controlar fatores biomecânicos durante a produção de substitutos de pele por engenharia de tecidos. A pele humana, quando submetida a tensões mecânicas, responde com proliferação celular e deposição de matriz extracelular. A tensão cíclica aplicada aos hidrogéis de colágeno no biorreator dinâmico imita as condições fisiológicas naturais da pele, promovendo a maturação do tecido de maneira mais rápida e eficiente.

A rigidez aumentada do hidrogel de colágeno, que resulta da compressão plástica durante a cultura dinâmica, também foi um fator relevante para o sucesso do experimento. A combinação de rigidez aumentada e tensão cíclica demonstrou ser um ambiente ideal para os fibroblastos proliferarem e sintetizarem proteínas essenciais para a estrutura dérmica.

Maturação Acelerada de Substitutos de Pele

Um dos maiores benefícios da cultura dinâmica foi a aceleração do crescimento de queratinócitos e o estabelecimento precoce da epiderme. Os queratinócitos, semeados sobre a matriz dérmica após três dias de cultura dinâmica, proliferaram rapidamente e formaram uma camada epidérmica completa em menos tempo do que os controles estáticos. A formação precoce da epiderme é crucial para garantir a função de barreira da pele e melhorar os resultados clínicos em pacientes com grandes lesões.

Além disso, os marcadores de maturação epidérmica, como citoqueratinas e integrinas, foram fortemente expressos nos substitutos cultivados dinamicamente, o que indica que esses enxertos estão prontos para transplante em um tempo significativamente menor.

Conclusão: A Importância do Controle Mecanobiológico

Este estudo demonstra que o controle adequado dos sinais mecanobiológicos pode acelerar significativamente a produção de substitutos de pele humana por engenharia de tecidos. Ao aplicar tensão cíclica equibiaxial e uniaxial em hidrogéis de colágeno, o biorreator dinâmico estimula a proliferação rápida de fibroblastos, promove a deposição de matriz extracelular e acelera a maturação precoce da epiderme. Esses resultados têm o potencial de reduzir o tempo de produção de substitutos de pele em até uma semana, o que representa um avanço importante no tratamento de feridas graves e de espessura total.

A cultura dinâmica, combinada com o enrijecimento da matriz dérmica, oferece um caminho promissor para a produção de enxertos de pele eficientes e funcionais. A aplicação de tensões mecânicas controladas durante a cultura de tecidos pode, portanto, ser uma ferramenta valiosa na engenharia de tecidos regenerativos e na medicina regenerativa, contribuindo para a melhoria dos resultados clínicos em pacientes com grandes defeitos de pele.

Referências:

1. Wahlsten, A., Rütsche, D., Nanni, M., Giampietro, C., Biedermann, T., Reichmann, E., & Mazza, E. (2021). Mechanical stimulation induces rapid fibroblast proliferation and accelerates early maturation of human skin substitutes. Biomaterials, 120779. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.120779
2. Hadjipanayi, E., Mudera, V., & Brown, R. A. (2009). Close dependence of fibroblast proliferation on collagen scaffold matrix stiffness. Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, 3(2), 77–84.